ある日突然、進学校｢椚ヶ丘中学校｣の落ちこぼれ組・3年E組の元に政府の人間と、どう見ても人間ではない謎の生物がやって来た。マッハ20で空を飛び、月の7割を破壊し常時三日月の状態としてしまう危険な生物は｢来年3月までに自分を殺せなければ地球を破壊する｣ことを宣言。そして、何故か｢椚ヶ丘中学校3年E組｣の担任教師となることを希望した。
政府は最後の手段としていくつかのルールを設けつつ、3年E組の生徒に｢謎の生物の暗殺｣を依頼。最初は戸惑う生徒たちだったが、「成功報酬100億｣のために殺る気を出す。その生物=殺せんせー（ころせんせー）の存在とその目的を把握しているのは、日本をはじめ各国の首脳陣といったほんの一部の人間のみで、「殺せんせーの存在や殺せんせーの暗殺に携わっていることを、第三者へ絶対に口外してはならない。 口外した場合は“記憶消去処理”を施される」、「殺せんせーは、3年E組の生徒に危害を加えてはいけない。但し、その家族友人は対象外」というルールのも とに生徒たちは殺せんせーを様々な手段で暗殺しようと試みるが、いつも殺せんせーの素早く謎に満ちた行動で阻止され、逆に殺せんせーによる手入れを受ける ことになってしまう。
しかし、いざ授業が始まってみると、暗殺を狙う者たちと狙われる者という異常な状況ながら、多くの生徒たちは殺せんせーの指導とお手入れによって、 この暗殺教室を楽しみ、今までの学校中から差別された底辺学級としてではない前向きな学校生活を送るようになっていく。その一方、生徒の他にも殺せんせー を暗殺するために、世界中から暗殺者が送り込まれてくるのだった。 （Wikipediaより）
